MELANOMA E TUMORI DELLA CUTE

MELANOMA E TUMORI DELLA CUTE 2018-02-26T13:18:39+00:00

Le neoplasie cutanee sono i tumori maligni che vengono diagnosticati più frequentemente nella popolazione bianca con un’incidenza di circa 1.4 milioni di nuovi casi all’anno. Durante la propria vita un individuo su 5 nato nel 2004 svilupperà un tumore cutaneo. Più della metà di tutte le neoplasie diagnosticate nella popolazione bianca sono tumori cutanei.

La tipologia dei tumori cutanei più frequenti sono il carcinoma/epitelioma basocellulare e lo spinocellulare (BCC e SCC).

Il melanoma rappresenta il 4% di tutte le diagnosi di tumore cutaneo ma è responsabile del 75% delle morti dovute a tumore della pelle, con circa il 20% di decessi legati ai pazienti che ne vengono colpiti.

Circa 12-13.000 casi di melanoma verranno diagnosticati in Italia ogni anno, con una lieve prevalenza di individui di sesso maschile. Questo è il risultato di un aumento di incidenza di nuovi casi di melanoma del 4% per anno. Nella popolazione caucasica l’incidenza di melanoma è aumentata più di 3 volte tra il 1980 e il 2003. Il melanoma invasivo rappresenta la quinta neoplasia più comune nell’uomo e la settima più comune nelle donne, mentre rappresenta la forma più comune di tumore maligno nelle donne tra i 25 e i 29 anni. È fondamentale considerare che la diagnosi precoce e il trattamento chirurgico corretto di queste neoplasie cutanee può portare alla guarigione l’80% dei pazienti.

Melanoma
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melanoma
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IL MELANOMA

Prevenzione dai primi anni di vita

Il melanoma è un tumore cutaneo che deriva dalla trasformazione maligna dei melanociti (le cellule che normalmente determinano la pigmentazione della pelle mediante la sintesi della melanina).

Può insorgere su cute apparentemente sana oppure dalla modificazione di un neo (o nevo) preesistente. L’incidenza di questa neoplasia è in netto aumento in tutto il mondo. Infatti, negli ultimi quindici anni, il numero di casi di melanoma è praticamente raddoppiato.

Gli studi epidemiologici che si occupano di correlare le malattie con i possibili fattori di rischio da molti anni puntano il dito sul ruolo del sole nell’insorgenza del melanoma, ma il rapporto tra quantità di esposizione solare ed insorgenza di questo tumore non è lineare.

In realtà si è osservato che le persone che lavorano all’aria aperta presentano una incidenza inferiore di chi lavora in ufficio e si espone al sole in modo eccessivo per brevi periodi (vacanze) durante l’anno. In Europa inoltre il melanoma è più frequente al nord che al sud. E’ noto da tempo che una eccessiva esposizione solare durante l’infanzia può condizionare lo sviluppo del melanoma dopo molti anni, (malattia tipicamente dell’età adulta) e ma anche l’eccessiva esposizione solare risulta dannosa negli adulti. Studi epidemiologici hanno inoltre dimostrato che il numero dei nei dei bambini è direttamente correlato con la quantità di esposizione solare e si sa che il melanoma si sviluppa più frequentemente nelle persone con molti nei.

Gli individui che più frequentemente sviluppano il melanoma sono i soggetti con carnagione chiara, capelli rossi o biondi, occhi chiari, con molti nevi atipici.

Per fare una corretta prevenzione nei bambini  il messaggio educativo deve essere orientato soprattutto ai genitori che portano i bambini al sole, in particolare nei primi anni della loro vita in modo da proteggerli in maniera adeguata. Prima dei sei mesi un bambino non dovrebbe mai essere esposto al sole allo scopo di ottenerne l’abbronzatura.

Nei primi anni di vita i bambini dovrebbero evitare l’esposizione al sole nelle ore centrali della giornata e se questo non fosse attuabile, occorre proteggerli con maglietta e cappellino, ma la maglietta di cotone non va indossata se bagnata in quanto non più in grado di filtrare i raggi ultravioletti. A questo scopo ci sono tessuti ad hoc che permettono ai bambini di fare il bagno e poi restare esposti al sole con una protezione ottimale della cute. I Australia tali indumenti sono molto utilizzati nelle spiagge. Le creme solari possono essere impiegate ma non sostituiscono maglietta e cappellino.

Le creme solari devono avere una protezione caratterizzata da un filtro di tipo fisico e chimico ed è utile applicarle soprattutto all’inizio dell’esposizione solare, quando la cute, non ancora abbronzata, presenta un elevato rischio di scottature. Non devono invece essere assolutamente usate per prolungare l’esposizione al sole.

Per quanto riguarda la prevenzione in età adulta bisogna comunque evitare una eccessiva esposizione solare in modo da non creare problematiche di fotodanneggiamento della cute e causare un precoce invecchiamento cutaneo caratterizzato tipicamente da rughe e macchie o cheratosi attiniche, ma è soprattutto fondamentale impegnarsi soprattutto nella diagnosi precoce. Il suggerimento che si consiglia è quello di sottoporsi ad una visita di controllo dei nei quando, per qualsiasi motivo, ci si recasse dal proprio medico di famiglia. Quest’ultimo sarà in grado di suggerirvi una eventuale visita specialistica se lo dovesse ritenere opportuno. In Italia si può anche richiedere direttamente una visita dei nei da uno specialista, per cui la gran parte degli individui dovrebbe organizzarsi in tal senso una volta all’anno se le caratteristiche della sua cute lo richiedessero. Comunque generalmente consigliamo un controllo clinico annuale dei nei se, chiaramente, non ci fossero problematiche particolari. E’ infatti ben documentato che il melanoma è guaribile con una corretta e tempestiva asportazione chirurgica quando la diagnosi avviene in una fase iniziale.

L’utilizzo di creme ad elevato fattore protettivo è indicato se si utilizza un prodotto ad alta protezione, sia per gli UVB sia per gli UVA, in associazione con altri strumenti (comportamentali) di fotoprotezione come evitare l’esposizione nelle ore centrali della giornata, indossare il più possibile maglietta, cappello ed occhiali.

L’utilizzo corretto dei prodotti di protezione solare non può prescindere da un adeguato comportamento in relazione all’esposizione al sole.

Eziologia e fattori di rischio

Sono numerosi i fattori di rischio ambientali e genetici che vengono implicati nello sviluppo del melanoma cutaneo.2 Tra i fattori di rischio si annoverano l’esposizione alla luce ultravioletta (UVL), un complesso di caratteristiche tra cui cute chiara e incapacità ad abbronzarsi, occhi azzurri o verdi, capelli biondi o rossi, lentiggini, una storia di cheratosi  attiniche o di tumori cutanei non melanoma, una anamnesi di scottature con vesciche o disepitelizzazione, immunosoppressione, una storia familiare o personale di melanoma, la presenza di una mutazione CDKN2A/p16/NC1R, la presenza di xeroderma pigmentoso, nevi atipici (displastici), più di cento nevi cutanei e la presenza di nevo gigante melanocitico congenito. I pazienti con un’importante storia di esposizione solare sono particolarmente ad alto rischio, specialmente se hanno riscontrato episodi di disepitelizzazioni o vesciche dopo scottature, in particolare sia prima che dopo i 20 anni. Il melanoma colpisce raramente individui di colore, suggerendo che la cute pigmentata giochi un ruolo protettivo e tali individui di colore nero o di origine asiatica presentano una maggior incidenza di melanoma palmo plantare che non cutaneo. L’incidenza del melanoma è soggetta ad una significativa variabilità geografica ed etnica, in particolare in quanto presenta una correlazione inversa con la latitudine e il grado di pigmentazione della pelle. Le popolazioni di origine anglosassone di pelle chiara residenti vicino all’equatore hanno un’incidenza maggiore di melanoma, al contrario ad esempio di quanto accade in Italia. Certamente l’esposizione ai raggi ultravioletti del sole o artificiali rappresentano il fattore di rischio più conosciuto. Comunque l’esposizione ai raggi ultravioletti non è la causa di tutti i melanomi, potendo insorgere in aree della nostra pelle assolutamente non fotoesposte.

     Sono a rischio gli individui adulti con più di 100 nevi con aspetto normale, i bambini con più di 50 nevi con aspetto normale e ogni paziente di melanoma con nevi atipici o displastici. La storia precedente di melanoma posiziona un paziente in una fascia di rischio più elevato con un 5-10% di individui che sviluppano un secondo melanoma primario. Questo rischio di sviluppare un secondo melanoma primario dura tutta la vita e può manifestarsi in qualunque area della pelle. Per questo motivo un follow-up che duri tutta la vita è generalmente consigliato nei paziente che abbiano avuto un melanoma.

Trasmissione genetica del rischio e Familiarità

Una componente genetica può essere implicata nella patogenesi del melanoma. Tra i pazienti con melanoma, tra il 10% e il 15% presentano una storia familiare positiva. La mutazione genetica più frequentemente associata con il melanoma si caratterizza dal CDKN2A, conosciuto anche come p16. Ad ogni modo la mutazione genetica viene riscontrata soltanto in una piccola percentuale di casi di melanoma caratterizzandosi circa nello 0.2%. La mutazione genetica MC1R è chiaramente un fattore di rischio per il melanoma cutaneo. La combinazione della mutazione MC1R e la presenza di capelli rossi è associata con un rischio molto alto di sviluppo di melanoma. Inoltre la mutazione MC1R R151C si ritiene modifichi l’effetto di un altro gene di suscettibilità per il melanoma, il CDKN2A. L’eziologia genetica del melanoma rappresenta un’area di futura ricerca.

    L’ereditarietà del melanoma cutaneo viene descritta sin dagli anni ’70. Si segnalarono gli individui caratterizzati dalla “B-K Mole Syndrome”, il cui acronimo origina dalle iniziali due famiglie caratterizzate dalla presenza di nevi acquisiti di dimensioni aumentate con caratteristiche di irregolarità e displasia, spesso presenti in aree della cute non esposte a raggi ultravioletti come il cuoio capelluto e tronco. Durante quegli anni, Lynch et al.5 descrissero indipendentemente un’associazione familiare di melanoma tra individui con nevi atipici, che venne chiamata “Familiar Atipical Multiple Mole Melanoma Syndrome” (FAMMMS), con la presenza di trasmissione autosomica dominante. Il rischio di sviluppare un melanoma quindi nell’arco di 10 anni in una situazione di sindrome di nevi atipici è descritta intorno al 10.7% contro uno 0.62% nei gruppi di controllo. Green et al.6 stimano un rischio totale tra i 20 e i 59 anni pari al 56% e del 100% entro i 76 anni negli individui con la sindrome del nevo atipico. La presenza di un nevo atipico non rappresenta una pre-cancerosi ma un marker genetico di aumentato rischio di sviluppo del melanoma, che può avvenire in qualsiasi area della superficie cutanea incluse le zone protette dal sole. Infatti più del 50% -75% dei melanomi si sviluppano de novo da aree di cute normale, non da preesistenti lesioni cutanee.

     Lo xeroderma pigmentoso (XP) è una rara malattia autosomica  recessiva associata con una ridotta o assente capacità di riparazione del DNA danneggiato dai raggi ultravioletti. Pertanto questa alterazione porta allo sviluppo di molteplici tumori cutanei maligni incluso il melanoma ma anche i carcinomi basocellulari e spinocellulari. In questi individui il primo tumore cutaneo viene diagnosticato prima dei 10 anni. Sfortunatamente lo sviluppo dei tumori cutanei è indolente.

Nevi congeniti e nevi congeniti giganti

I nevi congeniti melanocitici (CMN) sono presenti alla nascita o compaiono entro i primi 6 mesi.

Si calcola  che dal 1% al 6% dei bambini nascano con CMN. Queste lesioni melanocitarie sono classificate in base al loro diametro. Vengono classificate come piccole lesioni quelle che misurano meno di 1.5 cm e rappresentano la maggioranza di esse. Le lesioni di medie dimensioni misurano tra 1.5 cm e 19.9 cm. Le lesioni di grandi dimensioni, o anche chiamate nevi congeniti giganti, misurano più di 20 cm. Queste grandi dimensioni possono portare a problematiche importanti dal punto di vista sia cosmetico che psicologico. Il rischio di sviluppo di un melanoma dal nevo congenito melanocitico di piccole dimensioni è simile a quello di qualsiasi altra area della cute con nevi acquisiti. Lo sviluppo di un melanoma da un CMN generalmente avviene dopo l’età pediatrica e prende origine dalla giunzione dermo-epidermica permettendo quindi una diagnosi precoce relativamente semplice. La rimozione profilattica di piccoli CMN non è generalmente indicata in assenza di segni o sintomi di tipo evolutivo o di modificazioni in genere. Al contrario CMN medi o giganti presentano un aumentato rischio per il melanoma con una percentuale variabile dal 5  al 15%. Nell’ambito dei CMN giganti che si trasformano in melanoma, circa il 70% vengono diagnosticati prima dei 30 anni di età. Il melanoma può originare dallo strato profondo dell’epidermide nei CMN giganti e spesso queste lesioni hanno un elevato ispessimento della cute che diventando ricca di peli ne rende particolarmente difficoltoso il follow up clinico. Conseguentemente, potendo manifestarsi nella parte profonda della cute, la diagnosi nell’ambito di un CMN gigante è più difficoltosa e  può avvenire con una lesione primaria più avanzata.

     I pazienti con un CMN gigante specialmente se localizzato sul dorso o in contatto con molte altre piccole lesioni satellite sono anche a rischio di una melanocitosi neurocutanea (NCM). 8.9

La NCM è caratterizzata dalla presenza di tumori leptomeningei benigni o maligni. La maggioranza dei pazienti manifestano durante i primi due anni di vita segni neurologici di aumento della pressione intracranica, di effetto massa, o di trasformazione maligna verso il melanoma. Mediante risonanza magnetica nucleare (RM) possono essere individuate lesioni da NCM anche in bambini asintomatici. NCM è associata con l’aumentato rischio di sviluppo di melanoma a livello del sistema nervoso centrale.

Diagnosi clinica demoscopica e con microscopio laser confocale

Un aspetto molto importante nella diagnostica delle lesioni cutanee e’ l’attenzione che deve essere sempre rivolta al quadro clinico generale del paziente, ed alla sua anamnesi con particolare riguardo all’individuazione dei fattori di rischio per il melanoma. Allo stato attuale delle cose non esiste una tecnica diagnostica che combinando in sé il 100% di sensibilita’ e specificita’ permetta di fare una diagnosi certa di melanoma cutaneo. In questo scenario clinico, pertanto, per una diagnosi che sia il piu’ precoce e sensibile possibile, abbiamo a disposizione le seguenti metodiche: l’ABCDE, il segno del brutto anatroccolo, la dermatoscopia, e le metodiche di fotografia digitale computer assistite o mappatura digitale e la microscopia laser confocale. Il risultato finale dell’uso di queste molteplici metodologie diagnostiche e’ quello di una diagnosi piu’ precoce del melanoma con un conseguente miglioramento della sopravvivenza del paziente.

Il melanoma ha generalmente un aspetto caratteristico e la diagnosi precoce è fondamentale. La regola dell’ABCD(E), che sottolinea gli aspetti allarmanti del melanoma è stata descritta decenni fa. La A rappresenta l’Assimetria – metà lesione non corrisponde all’altra metà se noi tracciamo una riga immaginaria lungo il centro della stessa. B sono i bordi generalmente irregolari – i margini sono frastagliati, indentati o sfumati. C rappresenta il colore – la pigmentazione non è uniforme nell’ambito della lesione. Varie tonalità di colore dal marrane scuro al nero o diverse tonalità di rosso, bianco o anche blu possono essere presenti con una caratteristica variabilità. Infine la D rappresenta il diametro – la larghezza maggiore di 6 mm (all’incirca come la gomma di una matita). La “Seven-point check list” usata in Europa include molti degli degli aspetti della regola ABCD con in più anche l’aggiunta delle modificazioni. Un utile aiuto alla diagnosi viene dal “segno del brutto anatroccolo”. La presenza di una lesione pigmentata che sia differente rispetto alle altre dovrebbe essere analizzata con attenzione e con un elevato grado di sospetto. Infine l’ultimo aspetto riguarda la E: evoluzione. Non si deve attendere che un neo manifesti segnali di evoluzione particolarmente evidenti come la crescita sia del diametro che dello spessore o addirittura l’ulcerazione: quando un nevo diventa più scuro o manifesta differenze cromatiche o di margini rispetto al passato deve essere sottoposto alla valutazione dello specialista.

Diagnosi Precoce

La diagnosi precoce è l’obiettivo di ogni supporto alle metodiche diagnostiche, con la capacità di distinguere tra lesione benigne e maligne, e una sensibilità del 100% associata ad una elevata specificità. Le regole dell’ABCDE e del “segno del brutto anatroccolo” sebbene raggiungono un elevata sensibilità non riescono comunque a raggiungere tutti questi criteri in particolare per quanto riguarda la specificità nel distinguere tra un melanoma e una lesione benigna: in sostanza queste metodiche permettono di riconoscere la gran parte dei melanomi, ma la quantità di nei che potrebbero essere scambiati per sospetti pur non essendolo è molto elevata, creando quindi molta preoccupazione inutilmente.

Melanoma difficile da riconoscere

Il criterio dell’ABCD può fallire nell’individuare un importante quota di melanomi nodulari, dato che spesso non sono rappresentati dalla regola dell’ABCD e sono spesso di dimensione inferiore ai 6 mm nelle fasi di precoce individuazione. La regola dell’ABCD è anche relativamente statica senza quell’importante criterio che è rappresentato dal cambiamento. Studi clinici hanno documentato l’importanza della rappresentazione delle modificazioni nella dimensione, nella forma, nel colore e nella precoce e persistente presenza di prurito. Le modificazioni di una lesione rappresentano uno dei migliori metodi per la diagnosi precoce dove potrebbero non essere rappresentati gli altri segnali tipici di un melanoma. Pertanto noi come altri abbiamo utilizzato la D della regola dell’ABCD per presentare la “differenza”. Una differenza o cambiamento della lesione, specialmente per quanto riguarda il diametro, la forma, il colore o la persistenza di prurito necessitano un’attenta valutazione. Oltretutto i nei sul corpo di un individuo dovrebbero essere generalmente simili o essere simili a quelli degli altri membri della famiglia. Se uno dei nei dovesse apparire differente dagli altri dovrebbe essere analizzato con un elevato grado di sospetto.

Inoltre, se tutti i nevi sono atipici od irregolari, ma morfologicamente simili tra di loro e senza pregresse modificazioni di forma e colore, non c’e’ motivo di preoccupazione nei riguardi di un singolo nevo trattandosi di un quadro clinico di nevi atipici o displastici. In ogni caso, la presenza di nevi atipici rappresenta un importante fattore di rischio nei confronti del melanoma che, in questi casi, si puo’ sviluppare con la stessa frequenza sia sulla pelle sana, sia a partire da nevi normali o displastici. Inoltre, poiche’ l’asportazione di tutti i nevi atipici influisce ben poco nella prevenzione del melanoma, diviene di fondamentale importanza l’educazione del paziente che deve evidenziare lui stesso il piu’ precocemente possibile  le  loro modificazioni.

Classificazioni istologiche

In base alle caratteristiche istologiche e cliniche possiamo classificare il melanoma in quattro tipi: lentigo maligna melanoma (LMM), melanoma a diffusione superficiale (SSM), melanoma nodulare (NM) e melanoma oro-acrale lentigginoso (ALM).11 La prognosi di ognuno di questi sottotipi correla direttamente con lo spessore di Breslow non essendoci fattori prognostici specifici per i singoli sottotipi. La LMM rappresenta dal 10% al 15% dei melanomi ed e’ tipica delle persone anziane nelle zone cronicamente foto esposte della testa e del collo. Il pattern clinico della LMM e’ caratterizzato da un’alta percentuale di crescita non evidente ad occhio nudo estesa  asimmetricamente oltre la lesione clinicamente evidente. La LMM spesso si presenta inizialmente come una lesione pianeggiante di colore marrone in un’area del corpo esposta cronicamente ai raggi solari. La sua evoluzione nel tempo e’ caratterizzata da un viraggio del colore verso il nero e dall’acquisizione di tutte le altre caratteristiche morfologico/cliniche del melanoma. L’exeresi della lesione deve essere completa con un controllo assoluto dei margini che devono essere in territorio sano, poiche’ se questo non accadesse, avremmo un tasso piu’ alto di recidiva con un peggioramento della prognosi. Inoltre dobbiamo anche considerare che il melanoma amelanotico e quello desmoplastico con neurotropismo sono molto piu’ frequenti nella lentigo maligna rispetto agli altri sottotipi.

La Lentigo maligna (LM) non e’ una lesione benigna, come ritenuto per un lungo periodo di tempo, ma rappresenta invece un melanoma in situ con possibile progressione nel tempo verso la forma invasiva della LMM.

     Il SSM rappresenta circa il 70% di tutti i melanomi della cute. Il suo pattern e’ il piu’ comune fra i melanomi poiche’ si sviluppa a partire da un nevo gia’ presente. Il SSM e’ tipicamente caratterizzato da variazioni di colore, forma, e bordi irregolari, e quindi sostanzialmente si presenta con le classiche atipie morfologiche del melanoma.

     Il NM rappresenta dal 15% al 30% dei melanomi ed e’ il piu’ aggressivo dei quattro sottotipi a causa spesso di una ritardata diagnosi e di una rapida crescita. In linea generale questo melanoma presenta un colore piu’ uniforme rispetto agli altri tipi, i bordi sono regolari e nelle forme precoci, il diametro e’ inferiore a 6 mm, cosicche’ all’inizio mancano gli aspetti tipici del melanoma; per tale motivo la valutazione di tutti questi aspetti e’ di fondamentale importanza per una diagnosi accurata e precoce.

    Il melanoma oro-acrale lentigginoso (ALM) e’ una variante del melanoma che nella maggior parte dei casi compare nelle mani, nei piedi, nelle dita, ed anche in sede sottoungueale. La percentuale del ALM varia a seconda della razza, infatti rappresenta dal 2% all 8% dei melanomi nei caucasici ma la sua percentuale di incidenza sale drammaticamente dal 35% al 60 % nelle razze con pelle nera o gialla. Questo tipo di melanoma ha spesso una diagnosi tardiva e cio’ e’ dovuto al fatto che compare in una posizione anatomica che spesso non viene esaminata  e, almeno inizialmente, non ha caratteristiche precipue del melanoma. La sua prognosi e’ simile a tutti gli altri sottotipi di melanoma quando viene correlato con lo spessore di Breslow. Quando il ALM compare nella sede sottoungueale ha l’ aspetto di una sottile ed irregolare stria rossiccia che origina dalla base del letto ungueale. Piu’ dei tre quarti di questo tipo di melanoma compare sul pollice o sull’alluce, e molto spesso il problema e’ rappresentato dalla diagnosi differenziale con l’ematoma sottoungueale da cui la distinzione è spesso semplice in mani esperte: una tipologia di manifestazione tipica delle forme iniziali è infatti la presenza di melanonichia, cioè di una striscia verticale di pigmento che origina dalla matrice e raggiunge il bordo dell’unghia: tale melanoma cosiddetto dell’unghia in realtà non si trova al di sotto della lamina ungueale ma insorge in corrispondenza della matrice dell’unghia.

     Gli altri tipi di melanoma sono assai rari, tuttavia meritano un breve accenno. Il melanoma delle mucose, anale, e vulvovaginale sono associati con una prognosi assai sfavorevole e questo perche’ spesso sono in uno stadio avanzato all’atto della diagnosi in quanto comparsi in parti del corpo difficilmente accessibili. Il melanoma desmoplastico si correla con un’alta percentuale di neurotropismo e di recidiva locale. Il melanoma a piccole cellule o melanoma nevoide nella maggior parte dei casi non ha il classico aspetto del melanoma per questo motivo la diagnosi e’ assai difficile e spesso, almeno inizialmente, non viene riconosciuto determinando in questa maniera un importante ritardo diagnostico. Il melanoma amelanocitico rappresenta il 3%-4% di tutti i melanomi ed e’ caratterizzato da una diagnosi molto ritardata  dovuta alla perdita del pigmento.

Vi sono infine nuove tipologie descrittive coniate dai patologi spesso di non facile definizione. Un problema interpretativo in questo campo è il fatto che alcune lesioni melanotiche hanno caratteristiche morfologiche e biologiche intermedie fra il nevo e il melanoma, e che pertanto non possono essere collocate con precisione né in una categoria né in un’altra. Diagnosi quali “nevo displastico”, “nevo di Spitz atipico”, “neoplasia melanocitica spitzoide atipica”, “melanoma a deviazione minima”, “melanocitoma” e “tumore melanocitico a potenziale di malignità incerto (abbreviato con l’acronimo MELTUMP)” sono a volte usate dall’anatomopatologo per esprimere i problemi diagnostici creati da queste lesioni: il SAMPUS  proliferazione  melanocitica superficiale atipica ad incerto significato e il MELTUNP ne sono il classico esempio, a cui si associano il Tumore di Spitz (o nevo di Spitz atipico) ed il nevo Blu (cellulato) atipico.

Stadiazione e fattori prognostici

Abbiamo a disposizione una gran messe di informazioni riguardo i vari fattori che correlano con una prognosi favorevole del paziente con melanoma. Alcuni di questi fattori prognostici, come la microstadiazione e la forma nodulare, hanno un significato prognostico sufficientemente indipendente da poter essere inseriti in un sistema di stadiazione con una ben conosciuta percentuale di sopravvivenza. Altri di questi fattori, come l’ulcerazione e la forma nodulare microscopica versus macroscopica,  sono stati individuati come fattori che possono influenzare la percentuale di sopravvivenza e sono stati inseriti nel sistema di stadiazione.

Microstaging

Uno dei piu’ importanti fattori prognostici del melanoma della cute e’ rappresentato dallo stadio del tumore primario. Il metodo di microstadiazione usato correntemente fu proposto da Breslow. Questa metodica classifica il tumore primitivo in base al suo spessore espresso in millimetri mediante misurazione con un micrometro dall’apice dello strato granulare fino alla base del tumore. Molti studi hanno dimostrato una correlazione  fra lo spessore del tumore e la sopravvivenza. Il piu’ ampio studio di oltre 30.000 pazienti fu fatto da American Joint Cancer Commission ed e’ riportato il risultato della valutazione della storia clinica di tutti i pazienti inseriti in un data base mondiale. La presenza di ulcerazione e la percentuale di mitosi sono altri due fattori indipendenti che vengono utilizzati per determinare la microstadiazione del melanoma primitivo. Prima del metodo di microstadiazione di Breslow erano utilizzati i livelli di Clark, che in base all’invasione degli strati della cute era diviso in cinque livelli (I: melanoma in situ, V: invasione dello strato sottocutaneo). Molteplici studi hanno dimostrato che lo spessore di Breslow fornisce informazioni prognostiche molto piu’ accurate rispetto ai livelli di Clark.

     La presenza di metastasi ai linfonodi regionali e’ associata ad una prognosi peggiore. La presenza di micrometastasi o metastasi massive ai linfonodi correla in maniera inversamente proporzionale alla sopravvivenza. La sopravvivenza a cinque anni dei pazienti con metastasi ai linfonodi regionali varia dal 70% al 25% in rapporto alle caratteristiche del tumore primitivo ed alla presenza di ulcerazione. L’introduzione della tecnica della biopsia del linfonodo sentinella (LBS) ha identificato un sottogruppo di pazienti con micrometastasi al linfonodo sentinella che hanno una prognosi molto migliore rispetto ai pazienti con metastasi massive. Anche questi parametri sono stati inseriti nel sistema di stadiazione.

Staging Clinico e Anatomo-Patologico

La AJCC ha ideato un sistema in cui i melanomi sono suddivisi in base allo spessore (T), allo stato linfonodale (N) ed alla presenza di metastasi a distanza (M). Il sistema attuale è stato aggiornato nel 2010. In base alla prognosi si possono identificare 5 stadi: stadio 0 (melanoma in situ), stadio I (malattia locale), stadio  II (malattia locale), stadio  III (metastasi ai linfonodi regionali, metastasi in transit o metastasi satelliti), stadio  IV (metastasi a distanza). In generale uno stadio maggiormente avanzato è associato ad una diminuzione della sopravvivenza.

Altri Fattori Prognostici

I più importanti fattori prognostici che influenzano la sopravvivenza nei pazienti affetti da melanoma considerati nel sistema di staging della AJCC sono la sede sconosciuta, il microstaging tumorale, l’ulcerazione, lo stato linfonodale e le metastasi a distanza. La presenza di ulcerazione nel melanoma sembra essere associata ad una prognosi peggiore. Il sesso maschile ha una maggiore incidenza di lesioni ulcerate rispetto al sesso femminile (27% contro 19%). Sebbene l’ulcerazione risulti correlata allo spessore del melanoma, la sua presenza sembra essere un fattore prognostico indipendente ed è stato incluso nel sistema di staging. Inoltre, un elevato indice mitotico (maggiore di 1.0), sembrerebbe essere un fattore prognostico indipendente.

Trattamento del Melanoma Primitivo

Per quanto concerne il melanoma primitivo, lo spessore della lesione (indice di Breslow) sarebbe la variabile principale che determina in modo preciso le successive terapie e che influenza la prognosi. L’ulcerazione e l’indice mitotico rappresentano variabili prognostiche indipendenti che si utilizzano per fini prognostici e nella scelta terapeutica quando il melanoma avesse uno spessore < a 1 mm. Una escissione a pieno spessore, con margini di solo 1-2 mm dalla lesione pigmentata è consigliata per qualsiasi lesione con elevato sospetto di melanoma. Se il melanoma è asportato con un’escissione non completa, si perde la capacità di ottenere un’accurata misura dello spessore. Quindi una biopsia di una profondità non completa non è mai raccomandata per una lesione pigmentata e in particolare non si devono eseguire shaving o trattamenti laser sui nei. Per lesioni sospette e in generale per asportare un neo, una escissione con 1- 2 mm di margine è la metodica preferita per dare al patologo un pezzo operatorio sufficiente per l’esame istologico ed un adeguato microstaging. Una grossa escissione come primo step, specialmente sul tronco, sulla testa e sul collo non è indicata perchè potrebbe inficiare la BLS. Formalina, paraffina, e colorazioni permanenti dovrebbero essere usate per la diagnostica del melanoma cutaneo primitivo al fine di determinare accuratamente lo spessore della lesione ed altre variabili prognostiche istopatologiche. Le sezioni al congelatore non hanno alcun ruolo nella diagnosi o nel microstaging del melanoma primitivo. Se la lesione è un melanoma, la biopsia escissionale rappresenta il primo stadio; il secondo stadio è la radicalizzazione con margini che vanno generalmente da 0,5 a 2 cm, con o senza BLS a seconda dello spessore. L’orientamento della biopsia alle estremità deve essere parallela al decorso dei linfatici. Per lesioni dubbie che sono troppo grosse per un’exeresi completa senza causare un danno cosmetico rilevante e per quelle che sono localizzate in regioni in cui una perdita di sostanza potrebbe essere non indicata per ragioni funzionali in assenza di una diagnosi certa, può essere effettuata una biopsia incisionale fino al grasso o lo strato basale del derma tramite bisturi o punch. La biopsia incisionale per melanoma non aumenta il rischio di metastasi e non ha impatto sulla sopravvivenza del paziente se seguita a breve dall’intervento definitivo. Deve essere solitamente effettuata nelle aree più pigmentate e in rilievo della lesione per aumentare la probabilità di una corretta diagnosi e caratterizzazione prognostica. L’area di maggior rilievo di solito corrisponde all’area di massimo spessore della lesione, ma non sempre. Molte biopsie incisionali possono essere ottenute da differenti aree per grosse lesioni con aree di aspetto differente. Nel caso di biopsia incisionale, qualora la lesione residua presentasse dimensioni significative, prima del trattamento definitivo, si consiglia di effettuare un’exeresi completa per un’accurata stadiazione a meno che la lesione sia > o uguale a 1 mm di spessore sec. Breslow.
Lo scopo principale dell’exeresi chirurgica di un melanoma è impedire una recidiva locale per il persistere della malattia. Per quanto riguarda il melanoma in situ sono indicati margini di escissione da 0,5cm. Nel melanoma invasivo è indicato, per un controllo locale della malattia, un’ampia exeresi del tumore primario con margini che vanno generalmente da 1 a 2 cm. L’ampiezza ottimale del margine rimane qualcosa di controverso. L’approccio storico dell’asportazione di tutti i melanomi con margine da 3 a 5 cm è stato eliminato. Almeno cinque studi randomizzati controllati non sono riusciti a dimostrare differenze nella sopravvivenza generale e nella recidiva locale fra margini limitati (da 1 a 2 cm) e margini ampi ( da 3 a5 cm). Da notare, solo uno studio inglese ha dimostrato un aumentato rischio di recidiva locale e peggior sopravvivenza con margine di 1 cm rispetto a 3 cm nel melanoma più spesso di 2 mm. Le attuali linee guida raccomandano margini di 1 cm per un melanoma spesso 1 mm o meno, da 1 a 2 cm per un melanoma di 1 o 2 mm di spessore e almeno 2 cm per un melanoma più spesso di 2 mm. Per Lentigo MM con margini clinicamente mal definiti, è importante la conferma istologica di margini negativi ma bisognerebbe sottolineare il fatto che queste raccomandazioni sui margini non sempre si possono applicare a Lentigo maligna (un melanoma in situ) e a LMM invasiva localizzato in aree complesse come la testa e collo. Per una completa asportazione chirurgica della LM/LMM della testa e del collo può essere necessario un attento e completo controllo del margine, che include l’asportazione del bordo della lesione melanocitaria atipica iperplastica, spesso oltre i margini visibili. Per questo motivo a volte i pazienti devono sottoporsi ad un nuovo intervento chirurgico in seguito a dimostrazione di margini non adeguati.
A seconda della situazione clinica, si possono richiedere rx del torace, ecografie addome e linfonodali oppure LDH, TAC encefalo-torace – addome –pelvi sempre con mdc o RM encefalo per controllare l’estensione della malattia e confermare la negatività extra-regionale. La pet non dovrebbe essere inserita negli esami di routine, ma viene indicata solo dopo il riscontro di lesioni dubbie viscerali o in follow up durante terapia allo scopo di valutare l’efficacia delle stesse. Un iter diagnostico specifico per melanoma metastatico al IV stadio è indicato di volta in volta per i pazienti allo scopo di verificarne la risposta alle terapie in atto, e le rivalutazioni in genere si ripetono ogni 3 mesi circa.
Spessore del melanoma(mm) Margine di asportazione clinica (cm)
In situ 0.5 to 1.0
1.0 1.0
1.1 to 2.0 1.0 to 2.0
2.0 2.0
Morton e colleghi furono i primi a sviluppare il concetto del “linfonodo sentinella” nei bacini linfonodali che drenano il melanoma cutaneo. Essi ipotizzarono che il melanoma coinvolgesse il/i bacino/i linfonodale/i e si sviluppasse in un modo ordinato con metastasi ad un linfonodo sentinella come primo passo del processo. Con una iniezione intradermica di colorante blu, questi ricercatori furono in grado di individuare i linfonodi sentinella nel 90% delle volte. Se il linfonodo sentinella era negativo per localizzazione di melanoma anche i rimanenti linfonodi erano liberi da coinvolgimento almeno nel 96% dei casi. Questi risultati sono stati confermati da molteplici altri gruppi.
Ci sono due tecniche per identificare il linfonodo sentinella e sono spesso usate in combinazione. Queste tecniche usano due diversi traccianti linfatici: un colorante blu, 1% di isosulfan blue (Lymphazurin – Patent Blue) ed una soluzione colloidale radiomarcata. Il colorante blu viene somministrato mediante iniezione intradermica alcuni minuti prima della procedura. Il sito di iniezione è intorno alla sede del tumore o a quello della asportazione dello stesso, prestando attenzione a non iniettare direttamente il colorante in eventuali parti residue del tumore primario. I vasi linfatici tinti di blu ed i linfonodi possono così essere direttamente visualizzati (fig. 118.3). L’altra tecnica consiste in una iniezione intradermica di soluzione colloidale radiomarcata a livello della sede del primitivo che deve essere eseguita tra 1 e 4 ore prima dell’intervento chirurgico. Con l’utilizzo di una sonda manuale per chirurgia radioguidata, il chirurgo è in grado di localizzare il linfonodo sentinella attraverso la cute, eseguendo così una minima incisione necessaria per individuare e asportare il linfonodo stesso. Inoltre questa tecnica permette di identificare linfonodi sentinella al di fuori del tradizionale bacino grazie alle immagini linfoscintigrafiche. L’uso combinato del colorante blu con la soluzione colloidale radiomarcata permette l’individuazione del linfonodo sentinella in più del 99% dei casi. La tecnica del BLS nella maggior parte delle volte viene eseguita contemporaneamente ad un’ampia asportazione o radicalizzazione della cicatrice del tumore primitivo. Essa può essere eseguita di routine come procedura in day hospital anche in anestesia locale.
Una volta rimosso, il linfonodo sentinella viene preparato dall’anatomopatologo in multiple sezioni che vengono successivamente colorate con ematossilina ed eosina. Tutto ciò viene eseguito per la ricerca di micrometastasi che altrimenti non potrebbero essere individuate attraverso la tecnica standard che prevede il taglio in due del linfonodo e l’esame di una sola sezione. Se le sezioni seriali colorate risultano negative per localizzazioni metastatiche, allora si esegue la colorazione immunoistochimica con marcatori del melanoma come S-100, Melan-A, HMB-45. I Europa si utilizza in genere lo schema dell’EORTC melanoma group. Queste colorazioni possono identificare gruppi microscopici di cellule tumorali che sono difficili o impossibili da identificare con la colorazione standard mediante ematossilina ed eosina. L’accuratezza diagnostica nel determinare la presenza di malattia metastatica nel linfonodo sentinella risulta essere un metodo di stadiazione dei pazienti estremamente affidabile. Gli studi clinici che valutano l’utilità della RT-PCR per individuare l’RNA messaggero delle proteine associate al melanoma nei linfonodi sentinella come strumento di prognosi non sono ancora conclusi.
Se il linfonodo sentinella è positivo per localizzazione di melanoma, si consiglia la linfadenectomia terapeutica regionale basata su una potenziale aumentata sopravvivenza e relativi benefici clinici. Questo aspetto non è confermato dallo studio MSLTII che determinerà una rivalutazione delle linee guida sull’indicazione alla linfadenectomia dopo individuazione di metastasi al linfonodo sentinella a partire dal 2017. Attualmente non sono ancora stati individuati fattori per determinare chi avrà metastasi ai linfonodi non sentinella. Il paziente successivamente potrà scegliere la terapia adiuvante come discuteremo più avanti. Come si è notato in precedenza, i pazienti con melanoma primario con 1 mm di spessore o superiore e con linfonodi clinicamente negativi dovrebbero essere persi in considerazione per la biopsia del linfonodo sentinella. Alcuni pazienti con uno spessore secondo Breslow inferiore ad 1,0 mm possono essere presi in considerazione per la biopsia del linfonodo sentinella. Questi sottogruppi includono i pazienti in giovane età, con ulcerazione, con estesa regressione dermica fino ad un millimetro o con più di una mitosi per mm2 nel tumore primario. Le motivazione per non eseguire la BLS contemplano: importanti patologie mediche concomitanti, o la volontà del paziente di non sottoporsi a BLS dopo aver ricevuto le necessarie informazioni. La biopsia del linfonodo sentinella e gli svuotamenti linfonodali dovrebbero essere eseguiti da chirurghi dedicati alla cura del melanoma e non da generalisti non specializzati, come spesso avviene nelle strutture ospedaliere periferiche.
Le linee guida allo scopo di standardizzare lo staging del melanoma si basano su tre motivi di base per creare un iter diagnostico a partire dalla diagnosi del melanoma primitivo: (a) stadio e prognosi, (b) scoprire metastasi precoci con un potenziale beneficio sulla sopravvivenza, (c) evitare morbilità per procedure chirurgiche eccessive attraverso la scoperta di metastasi a distanza. Il miglior test per questo iter diagnostico di staging inizia con l’anamnesi (focalizzata sull’apparato respiratorio, neurologico, epatico, muscolo-scheletrico, gastro-intestinale, cutaneo e linfatico); quindi l’esame obiettivo, l’esame cutaneo completo e la palpazione delle stazioni linfonodali. Le immagini radiologiche di routine e gli esami del sangue in pazienti asintomatici sono di bassa sensibilità e specificità. I test di staging con l’individuazione di falsi positivi sono molto comuni e inducono solo all’esecuzione di maggiori esami e maggior stress per il paziente. La biopsia del linfonodo sentinella rappresenta il miglior test di staging grazie sia all’alta sensibilità che all’alta specificità in pazienti a significativo rischio di metastasi. La possibilità di scoprire la malattia al IV stadio con esami di routine è bassa quando il linfonodo sentinella è negativo. L’ecografia è forse il test non invasivo con migliore sensibilità per scoprire piccole mestastasi linfonodali. Comunque la sensibilità e specificità dell’ecografia e della PET sono inferiori a quella del linfonodo sentinella. Rispettando un potenziale beneficio nella sopravvivenza, la scoperta precoce in un paziente di un melanoma al IV stadio asintomatico non sembra avere alcun impatto sulla sopravvivenza. Al contrario la sopravvivenza nei pazienti con malattia loco-regionale dipende dal numero dei linfonodi metastatici, dalle dimensioni della/e metastasi linfonodali (es. microscopico contro macroscopico) e dall’ulcerazione e spessore del melanoma primitivo. In pazienti con malattia linfonodale, il potenziale beneficio clinico di una dissezione linfonodale in termini di sopravvivenza è ad oggi lo standard terapeutico. L’iter diagnostico nella stadiazione potrebbe essere definito anche dall’estensione della malattia loco-regionale, dalla scoperta precoce di altri melanomi primitivi e dalla tempestiva scoperta di metastasi linfonodali. Un’attenta valutazione dei sintomi è consigliata per sospettare e scoprire malattia al IV stadio in pazienti asintomatici con malattia localizzata. Un significativo stress emotivo è stato dimostrato in più del 30% dei pazienti con melanoma indipendentemente dallo stadio di malattia. Quindi l’approccio psicologico è un aspetto importante della gestione del malato.
Risultati ed indicazioni della linfadenectomia. L’asportazione chirurgica di metastasi ai linfonodi regionali è la terapia potenzialmente curativa. La percentuale di sopravvivenza a cinque anni nei pazienti che subiscono linfadenectomia per la presenza di linfonodi clinicamente positivi (AJCC stage III ) varia da 25% a 70%. Inoltre per quei pazienti che non sono stati trattati con linfadenectomia, la resezione può evitare la comparsa di dolore per aumento della massa neoplastica, rottura della cute e necrosi del tumore stesso (fig. 118.2). Soltanto il 10% dei pazienti che si presentano con la diagnosi di melanoma hanno evidenza clinica di metastasi linfonodali; invece circa l’85% presentano malattia localizzata; il rimanente 5% hanno metastasi a distanza. In meno del 3% dei pazienti la diagnosi di melanoma è fatta in assenza di una lesione primaria individuabile. Quando i pazienti si presentano con malattia linfonodale isolata ed il sito della lesione primitiva è sconosciuta, i risultati della linfadenectomia sono simili a quelli dei pazienti con tumori primari diagnosticati. Per i pazienti con melanoma di uno o più mm di spessore che presentano linfonodi clinicamente negativi, si dovrebbe prendere in considerazione la biopsia del linfonodo sentinella (BLS) per determinare se la linfadenectomia terapeutica sia indicata.
Benché la prognosi per i pazienti con melanoma negli stadi iniziali sia piuttosto buona, meno del 50% dei pazienti con melanomi ad elevato spessore (>4mm) o coinvolgimento dei linfonodi regionali vengono curati con la sola chirurgia. Lo sviluppo di terapie adiuvanti efficaci in grado di migliorare la sopravvivenza dopo l’intervento chirurgico è stato per molto tempo un obiettivo primario dei clinici. La chemioterapia con Dacarbazina (DTIC) come adiuvante nel postoperatorio si è dimostrata inefficace in uno studio randomizzato. Numerosi studi controllati hanno dimostrato l’inefficacia della immunoterapia con bacillo di Calmette-Guerin (BCG) in adiuvante.
L’interferone alpha2b (IFN α) ha una serie di proprietà immunomodulanti che potrebbero migliorare la reattività antitumorale. E’ stata descritta un’attività antitumorale dell’interferone nei pazienti con malattia metastatatica. Nel 1996 Kirkwood et al.38 hanno descritto l’efficacia dell’interferone nel migliorare sia la sopravvivenza globale che la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti nello stadio IIb (>4mm) e III dopo chirurgia. In questo studio prospettico multicentrico randomizzato, 287 pazienti ad alto rischio (con primario >4mm) o positività linfonodale sono stati randomizzati dopo la chirurgia in due bracci: un gruppo ha ricevuto terapia adiuvante con interferone mentre l’altro braccio la sola osservazione. La terapia con interferone ha incrementato significativamente la sopravvivenza media ad un anno e ha prodotto un incremento del 24% nella sopravvivenza a 5 anni (46% per i pazienti trattati con IFN contro il 37% nei controlli). Basandosi su questi risultati, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’uso dell’interferone in adiuvante per i pazienti sottoposti a chirurgia in stadio IIb o III. Sono poi seguiti studi di follow-up sull’utilizzo dell’interferone in altri scenari, e alla fine dopo 30 anni di studi clinici si possono oggi valutare i risultati come poco soddisfacenti: globalmente la terapia con IFN ottiene un beneficio del 3% nella sopravvivenza dei pazienti con melanoma. Solo i pazienti con melanoma primitivo ulcerato con o senza micrometastasi ai linfonodi regionali possono ottenere un beneficio di sopravvivenza significativo (circa 20%) con la terapia con IFN, per cui dovrebbe essere prescritta solo a pazienti con queste caratteristiche di malattia.
I risultati dello studio di terapia adiuvante con ipilimumab aprono oggi un nuovo scenario: negli Stati Uniti la terapia con questo anticorpo monoclonale è già in uso mentre in Europa questa terapia non si sa ancora se verrà messa a disposizione dei pazienti dopo linfadenectomia per metastasi da melanoma. La difficoltà metodolodica sarà comprendere come si possa proporre una terapia adiuvante per molti cicli quando invece la terapia per curare la malattia avanzata è acconsentita per soli 4 cicli di terapia.

La valutazione del follow-up per i pazienti con melanoma in stadio AJCC I o II or III operati radicalmente dovrebbe includere regolari visite ed esame obiettivo. Un’utilizzo esteso e molto frequente di esami radiologici ed ematochimici nei pazienti asintomatici e clininicamente liberi da malattia è raramente utile e ha più uno scopo di tipo rassicurante. Per lo stadio IA AJCC (<1mm) i pazienti dovrebbero sottoporsi a visita con esame obiettivo con attenzione particolare alle lesioni cutanee ed alla palpazione dei linfonodi ogni 4-6 mesi con ecografia linfonodale a seconda della indicazione clinica. Per gli stadi da IB a III i pazienti dovrebbero sottoporsi a visita con esame obiettivo ogni 4 mesi per i primi 3 anni, poi ogni 6 mesi fino al V anno, poi annualmente a seconda dell’indicazione clinica. L’impiego di radiografie del torace, dell’ematochimica e di eventuali altri accertamenti radiologici sono indicati solo se supportati dalla clinica o dall’esame fisico del paziente. Il melanoma può dare metastasi ad ogni organo. I siti di metastatizzazione più comuni sono la pelle, il tessuto sottocutaneo ed i linfonodi, seguiti dalle metastasi viscerali. Siti di metastasi viscerali in ordine di frequenza sono i polmoni, il fegato, il cervello, le ossa ed il tratto gastroenterico. La maggior parte dei pazienti che decedono per malattia disseminata hanno un coinvolgimento multiorgano. Spesso la causa di morte sono l’insufficienza respiratoria, epatica o complicazioni cerebrali. I pazienti con malattia metastatica hanno una prognosi che fino a pochi anni fa era del 5% di sopravvivenza a 5 anni, e con una sopravvivenza media di 6 mesi. L’efficacia delle cure era davvero scarsa. Oggi tutto sta cambiando. I nuovi farmaci stanno ottenendo sopravvivenze che si aggirano al 50% a lungo termine dando nuova speranza di fronte ad una malattia non più operabile. La scelta del trattamento da preferire è basata su vari fattori, come le condizioni del paziente, la potenziale palliazione, e l’impatto del trattamento sulla qualità della vita, le caratteristiche molecolari del tumore (presenza o meno della mutazione BRAF) e la disponibilità dei nuovi farmaci: in molti paesi dell’Europa dell’Est i nuovi farmaci non sono rimborsati dal servizio sanitario nazionale e una terapia costa una media di 10.000€ al mese.

L’escissione chirurgica delle metastasi da melanoma puo’ avere effetto palliativo nei pazienti con isolate lesioni cutanee, nel cervello, nei polmoni o al tratto gastroenterico. L’escissione della singola metastasi cerebrale ha mostrato una miglior palliazione rispetto alla irradiazione cerebrale. L’escissione di metastasi polmonari singole o metastasi sottocutanee non è solitamente considerata curativa, ma può portare ad un significativo incremento della sopravvivenza libera da malattia. Le lesioni gastrointestinali che causino ostruzione o sanguinamento vanno considerate per una eventuale resezione chirurgica o un by-pass per alleviare i sintomi.
Il melanoma può rispondere alla radioterapia. La radioterapia viene comunemente impiegata per la palliazione dei sintomi dei secondarismi ossei e delle metastasi encefaliche.
Il melanoma risponde poco e solo a pochi farmaci chemioterapici. I migliori agenti chemoterapici usati singolarmente sono la dacarbazina, le nitrosuree, gli alcaloidi della vinca ed il cisplatino che ottengono una risposta obiettiva nel 10-20% dei casi. Convenzionalmente le risposte obiettive comprendono la scomparsa completa di tutti i siti tumorali (risposta completa) e la riduzione di più della metà di tutta la quantità di tumore misurabile (risposta parziale). Le risposte complete sono rare e quasi sempre di breve durata (< 6 mesi). I casi di risposta obiettiva vengono più spesso osservati in pazienti con malattia cutanea, sottocutanea, polmonare e linfonodale. La chemioterapia con farmaci in combinazione è stata utilizzata con scarsità di risultati nel melanoma. Al momento non c’e’ evidenza che più farmaci in combinazione possano ottenere risposte migliori di quelle di DTIC come singolo farmaco.
strumento per la circolazione extracorporea per eseguire la perfusione degli arti

strumento per la circolazione extracorporea per eseguire la perfusione degli arti

Vari centri hanno riportato l’utilizzo di perfusione isolata ipertermica degli arti con agenti chemioterapici per trattare le metastasi in-transit multiple e le satellitosi delle estremità. Questa tecnica richiede l’isolamento e l’incannulamento delle afferenze ed efferenze vascolari all’arto con l’utilizzo di una macchina per circolazione extracorporea. Alte dosi di chemoterapici (melfalan e TNF) possono essere infuse nell’arto senza tossicità sistemica. Si ottengono in questo modo importanti risposte terapeutiche. Uno studio europeo sulla perfusione isolata degli arti con la combinazione di Melphalan, TNF ha riportato risposte parziali e complete fino all’80% in pazienti con lesioni da melanoma. Il TNF non può essere somministrato per via sistemica a causa della sua importante tossicità. L’uso della perfusione isolata degli arti supera questa limitazione. Questo approccio è efficace nel sottogruppo di pazienti con malattia limitata agli arti.

elettrodi che si utilizzano per ottenere l’effetto terapeutico mediante elettrochemioterapia

elettrodi che si utilizzano per ottenere l’effetto terapeutico mediante elettrochemioterapia


Quando sono presenti metastasi in transit diffuse, recidivanti e/o non asportabili con un semplice atto chirurgico agli arti e a distanza, trova indicazione primaria l’elettrochemioterapia. La scelta tra le varie metodiche alternative possibili è legata all’estensione locale di malattia e alle condizioni generali del paziente, partendo dal presupposto che l’ECT si può eseguire solo dove vi sia evidenza di malattia macroscopica e a tutt’oggi non ha dimostrato efficacia sulla diffusione sistemica della malattia.

Si tratta di una metodica in uso clinico da circa 10 anni e diffusa in circa 150 istituti in Europa, che mediante l’effetto dell’elettroporazione, determina un importante aumento della permeabilità di membrana della cellula tumorale e quindi il risultato finale che si manifesta è la necrosi della cellula tumorale stessa. L’efficacia sulla lesione tumorale è variabile dal 50 al 100% delle singole lesioni neoplastiche trattate, sia melanoma che altri tumori localmente avanzati come carcinomi basocellulari, spinocellulari, mammari recidivanti sulla cute e in genere sulle localizzazioni cutanee di molte patologie tumorali. Può essere proposta sia su lesioni agli arti che in altre sedi corporee. E’ una tecnica di somministrazione di basse dosi di chemioterapia direttamente nelle lesioni tumorali o endovena e la contestuale applicazione di un campo elettrico per favorire la penetrazione del farmaco nelle cellule neoplastiche. Questa tecnica si è dimostrata attiva nel trattamento di lesioni cutanee o sottocutanee, metastatiche da melanoma in diverse sedi anatomiche e può essere proposta nei diversi stadi clinici per ottenere un efficace controllo locale della malattia sia prima che dopo eventuali terapie sistemiche con i nuovi farmaci.

Tipo di ricovero: Day hospital

Tipo di anestesia

Anestesia generale; l’anestesia locale può essere proposta quando il numero di lesioni da trattare non superi le 2-3 metastasi.

Fino a pochi anni fa, l’evoluzione delle tecnologie che sfruttano DNA ricombinante ha permesso la disponibilità clinica di citochine, interferoni e interleukine per cercare di modulare la risposta immunitaria nei pazienti. Queste sostanze sono state utilizzate in diversi trials immunoterapia nel melanoma metastatico ed hanno dimostrato che può essere stimolata una risposta immune antitumorale in alcuni pazienti. L’ IFN è stata una delle prime citochine utilizzate nella terapia dei tumori. L’IFN fu originariamente prodotto stimolando i leucociti con virus ed è ora disponibile in forma ricombinante. Gli interferoni tendono a stimolare la citotossicità macrofagica, ad aumentare l’attività delle cellule natural killer a stimolare l’espressione degli antigeni del complesso di istocompatibilità maggiore (MHC) nei tumori, e a stimolare la produzione di antigeni tumore-associati. La risposta obiettiva del melanoma alla somministrazione di IFN varia dal 10 al 20%. Come spiegato precedentemente, l’IFN è stato approvato dall’FDA per il trattamento dopo chirurgia (adiuvante) dei pazienti con melanoma al III stadio. IL-2 è una citochina secreta da cellule T-helper attivate da antigene e all’inizio fu scoperta perchè è anche un fattore di crescita per cellule T; in seguito si realizzò che aveva anche molti altri effetti immunologici ed aveva un ruolo importante nella stimolazione delle difese immunitarie. In studi clinici, la somministrazione di IL-2 ha portato a risposte obiettive nel 15-20% di pazienti con melanoma metastatico. Circa il 5% dei pazienti ottiene una risposta completa che può essere di lunga durata. Questi risultati hanno portato la FDA ad approvare l’IL-2 per la terapia del melanoma metastatico. L’IL-2 è stata utilizzata in combinazione con altre forme di immunoterapia. Un esempio di ciò è l’utilizzo di cellule T reattive antitumorali per la terapia antitumorale che viene denominata immunoterapia adottiva. Una fonte di queste cellule T è il tumore stesso, dall’infiltrato linfocitario. In alcuni studi clinici Rosenberg et al. hanno segnalato che pazienti con melanoma avanzato trattati con la combinazione di linfociti infiltranti il tumore, IL-2 e chemioterapia possono portare a risposte nel 35-50% dei casi; i risultati mostrati da Rosemberg non sono stati replicati da altri ricercatori con uguale efficacia. Vaccini derivati da cellule di melanoma o estratti di tali cellule sono un campo nuovo di studio dei trattamenti per il melanoma. La scoperta di antigeni associati solamente al melanoma ha portato alla sperimentazione di reagenti per vaccini altamente specifici. Da oltre 10 anni collaboriamo con l’istituto tumori di Meldola nell’allestimento di vaccini autologhi per i pazienti con metastasi da melanoma che una volta asportate possono essere utilizzate a questo scopo. Questo tipo di protocollo di ricerca prevede l’utilizzo delle cellule dendritiche (DC). Le DC sono cellule presentanti l’antigine che fanno parte del sistema immunitario e sono capaci di sensibilizzare nuove cellule T contro antigeni tumorali. Le DC possono essere pulsate con un antigene tumorale in forma di peptidi, con cellule tumorali, con lisati di cellule tumorali o con geni che codificano per un antigene. Studi condotti su animali hanno dimostrato che, le cellule dendritiche pulsate con un antigene, attraverso iniezione intradermica o intravenosa possono causare la regressione di tumori consolidati. La somministrazione combinata di IL-2 con il preparato di cellule dendritiche, nell’ambito di studi condotti su animali, ha dimostrato un miglioramento della percentuale di risposta antitumorale. Nell’uomo, la somministrazione pulsata di cellule dendritiche con antigene ha dato alcune risposte complete in pazienti affetti da Melanoma al IV stadio. Ci sono molti studi in corso per valutare l’efficacia del vaccino allestito con sole cellule dendritiche o in combinazione con IL-2.
L’uso combinato di IL-2 e /o IFN con chemioterapia, conosciuta come biochemioterapia, ha dimostrato un miglioramento delle percentuali di risposta al trattamento nei confronti della sola chemioterapia o delle citochine. Come ci si potrebbe aspettare, l’utilizzo di queste combinazioni trapeutiche è più tossico rispetto all’uso singolo di ogni componente. Uno dei protocolli di biochemioterapia che ha dimostrato avere una significativa percentuale di risposte (i.e., 64% di cui 21% risposte complete e 43% risposte parziali) e con moderata tossicità consiste nell’uso combinato di Cisplatino, Vinblastina, Dacarbazina, IL-2 e IFN 49-53. Il Follow-up di uno studio clinico randomizzato, che ha confrontato l’utilizzo della biochemioterapia verso la sola chemioterapia, dimostra come l’aggiunta di citochine ha significativamente incrementato l’attività antitumorale della chemioterapia. Non ottenendosi peraltro un miglioramento della sopravvivenza tale approccio non è ritenuto adeguato vista anche la maggiore tossicità che lo caratterizza.
Da alcuni anni la cura del melanoma metastatico con immunoterapia ha riscontrato un’importante svolta: l’anticorpo monoclonale anti CTLA-4 è il primo farmaco ad aver dimostrato un miglioramento della sopravenza dei pazienti con malattia non operabile. Tale miglioramento si caratterizza con circa il 20% di sopravvivenza a lungo termine. Il successivo farmaco immunologico ad essere stato approvato è un altro anticorpo monoclonale, anti PD-1. A differenza di anti CTLA-4, questo anticorpo viene prodotto da più aziende farmaceutiche e globalmente ottiene un miglioramento della sopravvivenza in almeno il 50% dei pazienti, sempre con malattia avanzata. Oggi tra questi due anticorpi monoclonali, si preferisce iniziare la cura con quest’ultimo farmaco e tenere anti CTLA-4 (ipilimumab-yervoy) come seconda linea terapeutica. Nuovi scenari terapeutici si stanno aprendo con la combinazione di questi due anticorpi monoclonali e in futuro con altre combinazioni. Si tratta comunque di sperimentazioni cliniche non disponibili al di fuori di tali protocolli. Questi farmaci si somministrano in day hospital mediante infusione endovenosa e hanno effetti collaterali molto specifici per cui i pazienti devono seguire con grande attenzione le istruzioni che medici ed infermieri specializzati gli danno.
Lo studio delle caratteristiche molecolari dei tumori e del melanoma in particolare ha permesso di individuare un nuovo settore terapeutico che sta ottenendo altrettanto importanti risultati terapeutici. In particolare in pazienti con melanoma che presenti la mutazione BRAF si può proporre la terapia con farmaci anti BRAF che cioè bloccano lo stimolo che all’interno della cellula continua a portare a replicazione incontrollata le cellule tumorali. Questa terapia è stata dapprima sperimentata singolarmente ed approvata per la cura del melanoma avanzato. Si sono ottenute importantissime risposte cliniche con incredibili regressioni di tumore, tanto da prendere l’appellativo di terapia ”Lazzaro”. Purtroppo la monoterapia dopo 6 mesi di efficacia media, nella gran parte dei pazienti ha dato origine a resistenza e la malattia riprendeva un corso estremamente aggressivo. Allo scopo di ridurre il fenomeno della resistenza oggi si abbina a questo tipo di farmaco anche un anti MEK, e questa combinazione permette di aumentare la durata dell’efficacia terapeutica da un lato, ma anche di ottenere una stabilità dell’efficacia in almeno il 20-25% dei pazienti a lungo termine. Questo tipo di farmaci viene somministrato oralmente, e come principale effetti collaterali presenta una importante fototossicità, per cui durante questa cura si istruiscono i pazienti a ridurre al massimo l’esposizione ai raggi ultravioletti.
La possibilità tecnica di trasferire materiale genetico all’interno delle cellule somatiche ha permesso un nuovo approccio nel trattamento dei tumori maligni. Molte strategie nell’ambito della terapia genica si sono focalizzate sulla modulazione della risposta immunitaria dell’ospite, modificando le cellule tumorali per renderle più “immunogeniche”. Molteplici studi preclinici hanno dimostrato come, l’ingegneria genetica applicata su cellule tumorali al fine di secernere o esprimere peptidi immunoregolatori, incrementi la risposta immunitaria dell’ospite nei confronti di questi tumori. Diversi studi clinici stanno valutando l’efficacia della modificazione genica in cellule tumorali di melanoma in modo da ottenere la secrezione di citochine che possano poi essere somministrate in pazienti come vaccini antitumorali.

TUMORI DELLA PELLE NON MELANOMA

Carcinoma Basocellulare e Carcinoma Spinocellulare

Il carcinoma basocellulare o basalioma o epitelioma basocellulare (BCC) e il carcinoma squamocellulare o spinocellulare o epitelioma spinocellulare (SCC) rappresentano il 96 % dei tumori cutanei non melanoma. Questi tumori sono di derivazione epiteliale. Il rapporto tra BCC e SCC è di 4:1 e l’incidenza annuale di BCC e di SCC solo negli Stati Uniti supera il milione di casi. Pazienti affetti da tumori cutanei non melanoma hanno una prognosi eccellente (il 90%-99% è curabile con un appropriato trattamento) e meno dell’ 1 % va incontro ad exitus. Il carcinoma spinocellulare rappresenta il 75 % delle cause di morte tra i tumori non melanoma. Almeno un individuo su due di razza bianca viene colpito da queste neoplasie nell’arco della vita.

Eziologia

Carcinomi basocellulari e spinocellulari sono più frequentemente indotti da una eccessiva esposizione ai raggi ultravioletti del sole o da lampade abbronzanti. Questi tumori sono le neoplasie più frequenti nelle sedi fotoesposte: testa, collo, tronco, arti inferiori, dorso delle mani e regioni estensorie degli arti superiori. I tumori della pelle rappresentano un rischio professionale in persone che lavorano all’aperto. Il fenotipo a maggior rischio è quello con cute chiara che si scotta facilmente, con lentiggini, occhi chiari, capelli biondi o rossi. La melanina cutanea sembra essere un fattore protettivo.

     Alcune sindromi genetiche sono associate ad un elevato rischio di sviluppare tumori cutanei non melanoma: la sindrome di Gorlin, lo xeroderma pigmentoso e l’albinismo. La sindrome di Gorlin è un disordine autosomico dominante associato a basaliomi multipli, cavità (pits) palmoplantari, cisti mandibolari, osso frontale pronunciato ed ipertelorismo. L’albinismo è un disordine caratterizzato da un parziale o completo deficit della produzione di melanina e quindi da una perdita di pigmento protettivo. Un altro fattore associato alla comparsa di tumori cutanei non melanoma, soprattutto per il carcinoma spinocellulare, è l’esposizione cronica a sostanze chimiche come arsenico ed idrocarburi (catrami, fuliggine, asfalto). Il fumo di sigaretta è stato associato a spinaliomi delle labbra e del cavo orale. Mentre il papillomavirus umano è stato associato allo sviluppo di carcinomi spinocellulari cutanei delle regioni genitali ed acrali/periungueali. Anche la radiazioni ionizzanti sono state associate ad un maggior rischio di sviluppo di tumori cutanei non melanoma.

Carcinoma basocellulare

E’ la forma più comune di tumore cutaneo. Questi tumori di derivazione epiteliale possono essere suddivisi in vari sottotipi a seconda dell’aspetto clinico, delle caratteristiche istologiche e del comportamento biologico. Sebbene i basaliomi raramente diano metastasi, essi sono caratterizzati da una lenta ma continua invasione locale che comporta una elevata morbilità quando lasciati crescere senza un adeguato trattamento.

L’invasione locale subclinica può essere profonda, estesa e asimmetrica, con diffusione digitiforme di parecchi centimetri oltre ai bordi clinicamente visibili del tumore.

     Il sottotipo più comune di basalioma è la varietà nodulare. Questi tumori spesso si presentano come papule perlacee o noduli con telengiectasie. Occasionalmente possono essere pruriginosi o sanguinare. Con il passare del tempo la parte centrale della lesione può ulcerarsi e creare bordi arrotondati; questi basaliomi ulcerati venivano chiamati “ulcus rodens”. Occasionalmente, le lesioni possono essere nodulari e pigmentate e possono essere confuse con un melanoma. Questa variante è stata chiamata basalioma pigmentato. L’istologia di questi tumori è caratterizzata da aree isolate di cellule tumorali basaloidi che nascono dall’epidermide con nuclei periferici a palizzata e retrazione stromale. In alcuni casi i basaliomi possono avere aspetti istologici di metaplasia squamosa con cheratinizzazione. Questi tumori hanno una differenziazione basosquamosa e possono diventare più aggressivi e sviluppare una diffusione linfatica regionale.

     Il tipo istologico di basalioma localmente più invasivo è caratterizzato da una modalità di crescita istopatologica aggressiva, ed è conosciuto come basalioma morfeiforme, basalioma sclerosante o cicatriziale. Clinicamente, questi tumori possono avere un decorso subclinico, sono piani e appaiono similcicatriziali. Hanno una significativa incidenza di recidive in quanto le espansioni digitiformi isolate di cellule tumorali basaloidi possono invadere profondamente le strutture circostanti ben aldilà dei margini visibili della lesione. Queste piccole isole di cellule digitiformi possono a volte sfuggire all’esame istologico dei margini e quindi tale verifica deve essere eseguita da patologi esperti.

     Clinicamente i basaliomi superficiali sono lesioni squamose, di colorito che va dal rosa al rosso. Frequentemente sono confusi con chiazze di psoriasi o di altre dermatosi squamose o eczematose. Sebbene questi tumori siano di solito relativamente superficiali, è frequente un esteso coinvolgimento subclinico superficiale.

TABELLA 118.8

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Carcinoma basocellulare: fattori di rischio più importanti per l’invasione subclinica e la recidiva

  • Tumore recidivante
  • Sede anatomica

Alto rischio: zona centrale del volto, palpebre, sopracciglio, regione periorbitale, naso, labbra, regione mentoniera, mandibola, regione temporale, orecchio, regione pre o retro auricolare, genitali, mani e piedi.

Rischio medio: guance, regione frontale, cuoio capelluto e collo.

            Basso rischio: tronco, estremità (esclusi mani e piedi)

  • Dimensioni

Lesioni ≥ 6 mm su aree ad alto rischio

Lesioni ≥ 10 mm su aree a rischio medio

Lesioni ≥ 20 mm su aree a basso rischio

  • Sottotipo istologico

Crescita aggressiva (morfeiforme, cicatriziale, sclerosante, infiltrante)

Micronodulare

  • Margini mal definiti
  • Invasione perineurale
  • Sviluppo in regioni cutanee irradiate
  • Immunosoppressione

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La cura è generalmente chirurgica. L’obiettivo deve essere l’asportazione completa del tumore con almeno 1 mm di tessuto sano tra la neoplasia e il margine chirurgico. Questo aspetto può essere solo garantito da un appropriato esame istologico che in situazioni particolari deve essere eseguito a livello intraoperatorio mediante la tecnica dell’esame istologico intraoperatorio al congelatore dei margini, sostanzialmente una versione moderna della tecnica di Mohs. In alcune situazioni particolari se il basalioma è superficiale e di recente comparsa, la chirurgia può essere evitata mediante l’applicazione di trattamenti topici: si può proporre il trattamento topico con creme a base di chemioterpico (5% fluoro uracile) o mediante immunoterapia con imiquimod per 6 settimane. La crioterapia dovrebbe essere evitata come anche il trattamento con laser o diatermocoagulazione, in quanto alterano le caratteristiche della cute impedendo una accurata valutazione della risoluzione della neoplasia. La radioterapia/brachiterapia viene proposta di fronte a situazioni estreme quando lo scopo del trattamento è più di tipo palliativo che curativo.

Una valida alternativa alla chirurgia è rappresentata dall’elettrochemioterapia. Tale metodica ottiene la guarigione del basalioma con una o due trattamenti e viene indicata quando la dimensione e la sede del basalioma causerebbero un danno estetico di difficile riparazione plastica una volta asportata la neoplasia mediante intervento chirurgico. Un esempio può venire da lesioni sulla punta del naso ma anche delle estremità quando la riparazione plastica non potrebbe garantire una riuscita estetica adeguata.

Carcinoma spinocellulare

Il carcinoma spinocellulare è la seconda forma più comune di tumore cutaneo e deriva dai cheratinociti epiteliali. Il carcinoma spinocellulare può profondamente invadere le strutture circostanti e metastatizza più comunemente ai linfonodi regionali. E’ il tumore cutaneo più frequente nei pazienti immunosoppressi trapiantati dove compare dalle 65 alle 250 volte di più rispetto alla popolazione generale. Il carcinoma spinocellulare, nei pazienti immunosoppressi, tende ad avere un comportamento più aggressivo.

     Esistono diverse lesioni precancerose che precedono il carcinoma spinocellulare invasivo, le più comuni sono le cheratosi attiniche e il morbo di Bowen (carcinoma spinocellulare in situ ). L’eritroplasia di Queyrat, un’altra lesione precancerosa, rappresenta un carcinoma spinocellulare in situ del glande. Istologicamente il carcinoma spinocellulare mostra una degenerazione maligna di cellule epiteliali con differenziazione verso la formazione di cheratina.

Clinicamente appare spesso come una ferita che non guarisce con ulcerazione e bordi infiammati di colore rosa o una lesione papulonodulare eritematosa ricoperta da una escara cheratosica o da un’ulcera. Le caratteristiche biologiche del carcinoma spinocellulare ne distinguono 3 grandi categorie in base al grading: ben differenziato, moderatamente differenziato e scarsamente differenziato o G 1-2-3. Questi tumori compaiono spesso su cute cronicamente fotodanneggiata o su una cheratosi attinica, ma si possono anche sviluppare su cicatrici da ustione o su ferite infiammatorie croniche. La forma ben differenziata ha una bassa aggressività biologica, spesso si sviluppa in poche settimane ed è sovrastato a volte da una struttura corneificata che lo fa chiamare cheratoacantoma. la terapia è chirurgica e lo scopo è quello di asportarlo con un margine di alcuni mm di tessuto sano attorno alla neoplasia. le forme moderatamente differenziata e scarsamente differenziata presentano una potenziale aggressività biologica che può quindi caratterizzarsi dallo sviluppo di recidive locali o metastasi linfonodali o a distanza. Per tale motivo una volta ottenuta la diagnosi, si procede con accertamenti strumentali di tipo standard come ecografia linfonodale e rx torace e in seguito sulla base di altri parametri come lo spessore di infiltrazione del derma, la presenza di ulcerazione, la dimensione del tumore stesso o il fatto che sia una recidiva dopo precedente asportazione, si propone sia una radicalizzazione della precedente cicatrice con margine di 0.5-1 cm che la biopsia del linfonodo sentinella. Queste lesioni possono essere ampiamente infiltrative. Metastasi ai linfonodi regionali compaiono approssimativamente nell’80-90% dei casi metastatici. Metastasi a distanza come ai polmoni, fegato, cervello, ossa e cute possono comparire nel restante 10-20% dei casi. Carcinomi spinocellulari metastatici comportano una prognosi sfavorevole con una sopravvivenza a 10 dopo per metastasi linfonodali inferiore al 20% e per malattia a distanza del 10%.

Altri Tumori Cutanei

I tumori di frequente riscontro nella pratica clinica sono il carcinoma a cellule di Merkel, il carcinoma delle ghiandole sudoripare ed il dermatofibrosarcoma protuberans ed il sarcoma di Kaposi.

Carcinoma neuroendocrino a cellule di Merkel

     Il carcinoma a cellule di Merkel fa parte dei cosiddetti tumori rari, è un tumore maligno neuro-endocrino con caratteristiche di differenziazione epiteliale. Il carcinoma a cellule di Merkel è biologicamente aggressivo, ha un’alta incidenza di recidività locale (36%-50%) di metastasi ai linfonodi regionali (46%-66%) e di metastasi sistemiche (28%).

Sulla base dei dati provenienti principalmente da centri di cura di terzo livello, i tassi di sopravvivenza a 5 anni sono i seguenti: 88% per lo stadio I (senza malattia linfonodale), 60% per lo stadio II (malattia linfonodale regionale), 20% per lo stadio III (malattia metastatica a distanza). Il carcinoma a cellule di Merkel appare come una lesione papulo-nodulare da rossa a purpurea o come una placca indurita e un’associazione ad infezione virale specifica in gran parte dei casi. Circa il 50% di questi tumori insorge nella regione della testa-collo, il 40% alle estremità ed il 10% al tronco. Il carcinoma a cellula di Merkel è un piccolo tumore con immunoistichimica caratteristicamente positiva per CK-20, enolasi neurono-specifica, citocheratine e neurofilamenti. La stadiazione è generalmente indicata per definire l’approccio terapeutico e si avvale di esami ematochimici (enolasi neuronale sierica e beta cromorìgranina che se elevati possono servire come markers della risposta alle terapie) tac o pet total body ed ecografia dei linfonodi locoregionali.  Il trattamento consiste nell’ampia exeresi locale con margini di 1-2 cm. La biopsia del linfonodo sentinella (BLS) con colorazione istologica per la CK-20. Il trattamento radioterapico sulla sede del tumore primario può anche essere vagliato. Il ruolo della chemioterapia adiuvante non è attualmente noto pertanto non dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti affetti da metastasi linfonodali operati radicalmente.

Carcinoma eccrino e carcinoma apocrino

     I diversi tipi di carcinoma delle ghiandole della cute (sudoripare e sebacee) rappresenta un ampio spettro di neoplasie con rischio variabile di recidiva locale e/o regionale a distanza, queste ultime più comuni in caso di origine eccrina ed apocrina. Ci sono altri tumori rari (0.005% dei tumori della pelle) che hanno diversi sottotipo istopatologici, dando origine ad una nomenclatura varia e confondente. I tipi aggressivi di carcinoma delle ghiandole sudoripare hanno una propensione sia alla recidiva locale e regionale sia a distanza. Clinicamente questi tumori appaiono come placche indurite, papule ovvero noduli comunemente situati nella regione testa-collo od alle estremità e sono di colore rosso, blu, rosa o dello stesso colore della pelle. I sotto-istotipi associati ad un maggior rischio di metastasi  regionali linfonodali e sistemiche includono l’adenocarcinoma papillare digitale aggressivo, l’idradenocarcinoma ed il carcinoma eccrino. I trattamenti raccomandati sono l’exeresi ampia del tumore primario, prendendo in considerazione l’effettuazione della biopsia del linfonodo sentinella per le lesioni ad alto rischio, definite come tali sulla base di dimensioni, indice mitotico, indice di crescita ed immunosoppressione. La radioterapia post-operatoria può anche essere presa in considerazione quale trattamento adiuvante.

La diagnosi clinica è pressochè impossibile, ponendosi l’indicazione bioptica in quanto tali lesioni simulano l’epitelioma classico, per poi essere invece confermata dall’esame istologico definitivo.

Dermatofibrosarcoma protuberans

     Il dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) è un raro sarcoma dei tessuti molli (1% di tutti i sarcomi dei tessuti molli) con una propensione alla recidiva locale piuttosto che alle metastasi sistemiche. E’ un tumore a cellule fusate che caratteristicamente mostra una immunoreattività per il CD34. Sebbene i soggetti maggiormente affetti siano gli adulti fra la terza e la quinta decade di vita, tuttavia il DFSP può verificarsi anche nei bambini e negli anziani. Questi tumori appaiono come placche fisse, color carne ovvero lievemente rossastro, che possono esser confuse con i cheloidi o con cicatrici ipertrofiche. Sebbene il DFSP possa apparire come lesioni discrete, mostra caratteristicamente un esteso coinvolgimento subclinico, che rende complessa la gestione di questo sarcoma. Istologicamente, questo tipo di sarcoma si caratterizza per la presenza di proiezioni digitiformi delle cellule fusate che probabilmente rendono conto della recidiva tumorale quando non si rispettino margini di resezione relativamente estesi. Il trattamento consiste comunemente nell’ampia escissione con una più precisa definizione dei margini che deve raggiungere i 3 cm nella gran parte dei casi.

Sarcoma di Kaposi

Si distinguono due tipologie di sarcoma di Kaposi, una legata all’infezione da HIV e che colpisce prevalentemente una fascia di soggetti giovani ed una senza infezione da HIV che colpisce persone più anziane, la cosiddetta forma mediterranea.

Il sarcoma di Kaposi è una neoplasia endoteliale, determinata dall’infezione del virus erpetico HHV-8. Caratteristica di questa famiglia di virus è quella di non abbandonare più l’ospite dopo la prima infezione e di annidarsi in un tipo di cellula dell’organismo, causando una cosiddetta infezione latente. Questa si verifica in un tempo variabile a seconda del tipo di virus e della sensibilità dell’ospite. Da tale stato di latenza il virus può riattivarsi, anche dopo molti anni, dando luogo a una recidiva della malattia. Gli stimoli che inducono il “risveglio” dell’attività virale possono essere il caldo, il freddo, i traumi, la febbre, gli stress e soprattutto le variazioni dello stato di difesa immunitaria dell’ospite.

La cura passa dall’intervento chirurgico nelle forme a manifestazione singola alla chemioterapia con caelix 25mg m2 ogni 15 gg all’IFN a basse dosi ai trattamenti con elettrochemioterapia o chemioterapia intralesionale nelle forme variamente avanzate.

Sarcomi dei tessuti molli

I sarcomi sono una delle tipologie di tumori con la più vasta varietà di differenti tipologie istologiche. Si tratta di tumori che possono colpire sostanzialmente qualsiasi organo e tessuto, per cui, più di altri tumori, possono richiedere dal punto di vista terapeutico, la presenza di un team multidisciplinare per essere adeguatamente gestiti. Le forme di cui mi occupo riguardano i sarcomi dei tessuti molli che interessano la cute, il tessuto adiposo (liposarcomi) e muscolare. Non mi occupo di sarcomi ossei.

La maggiore difficoltà che i pazienti affrontano quando vengono colpiti da un sarcoma dei tessuti molli (quindi al di sotto della cute) è la fase diagnostica: si tratta di neoplasie spesso profonde che il paziente tarda ad individuare e di cui si accorge solo quando il volume raggiunto ne permette l’individuazione. La cura nelle fasi iniziali della malattia è quasi sempre chirurgica, sebbene non si possa escludere un approccio medico con chemioterapia preoperatoria nelle forme particolarmente aggressive e localmente avanzate.

La perfusione di un arto

Una modalità terapeutica importante, sebbene non di recente sviluppo, è la perfusione isolata degli arti in circolazione extracorporea: nessun paziente con sarcoma dei tessuti molli di un arto dovrebbe affrontare l’ipotesi di amputazione di un arto senza che prima non sia stata proposta una perfusione. Questo approccio terapeutico consiste nell’isolare chirurgicamente l’arteria e la vena che irrorano un arto e attraverso l’incannulazione degli stessi vasi sanguigni isolati, si isola la circolazione sanguigna dell’arto dal resto della circolazione corporea. Attraverso questo circuito extracorporeo si immette una miscela di farmaci ad una concentrazione 10 volte superiore alla massima dose tollerabile per via sistemica e riscaldando il circuito sanguigno fino a 39-40°C si ottiene un importantissimo sinergismo terapeutico che distrugge elettivamente il tessuto tumorale risparmiando i tessuti sani. Dopo alcune settimane una volta ridotto il volume della neoplasia, si può generalmente procedere chirurgicamente mediante una bonifica del residuo presente nella sede della neoplasia anche per conferma della necrosi tumorale ottenuta con tale trattamento integrato.

Trattamento chirurgico

La biopsia cutanea è importante per la diagnosi prima del trattamento in ogni tipo di tumore cutaneo. Fortunatamente la maggior parte dei tumori della pelle non-melanoma sono lesioni di piccole dimensioni, a basso rischio, che rispondono al trattamento di resezione chirurgica, con tassi di cura del vicini al 100% quando condotti in modo adeguato.  I margini per i SCC a basso rischio oscillano tra 0.5 cm e 1 cm. I margini per i BCC a basso rischio oscillano tra 0.1 cm e 0.3 cm. La chirurgia secondo Mohs (cioè la valutazione istologica intraoperatoria dei margini) deve essere presa in considerazione per quegli epiteliomi che, sulla base della sede anatomica, dove l’ampiezza chirurgica deve essere bilanciata dal rispetto delle strutture anatomiche devono essere asportati con un minimo margine chirurgico possibile. La moderna chirurgia di Mohs è indicata mediante l’escissione con attente sezioni e analisi microscopica al congelatore dei margini e con conferma su sezioni definitive. Devono essere sicuramente perseguiti il principio oncologico  fondamentale di eliminazione del tumore ed il principio di ricostruzione plastica. Se la sede anatomica non permettesse da subito, in caso di basaliomi, il raggiungimento di margini radicali, si può ripetere l’intervento dopo alcune settimane in modo da permettere ai tessuti di “rielasticizzarsi” e dare l’opportunità al chirurgo di ripetere l’escissione della neoplasia fino all’ottenimento del margine in tessuto sano che deve essere sempre l’obiettivo da perseguire.

Chirurgia secondo Mohs

La chirurgia secondo Mohs è stata sviluppata da Frederick E. Mohs, un chirurgo generale dell’Università del Wisconsin, negli anni ‘40. Inizialmente, una pasta chimica fissativa era applicata sulla pelle per fissare il tessuto in situ; di qui, il vecchio termine di chemochirurgia secondo Mohs, ora in disuso. La tecnica su tessuto fresco, che omette l’uso della pasta chimica, è stata sviluppata e rifinita negli anni 70. La chirurgia micrografica secondo Mohs è la più utile per il trattamento di tumori della pelle non-melanoma ad alto rischio. La chirurgia secondo Mohs è eseguita in anestesia locale in regime ambulatoriale, o a seconda delle situazioni anche in anestesia generale, ma sempre in unità dedicate.  Il tessuto asportato viene mappato, codificato con diversi colori che ne definiscono l’orientamento ed inviato al tecnico che processa le sezioni al congelatore. Il campione è flessibile ed appiattito, con il margine smussato di cute periferica posizionato sullo stesso piano orizzontale rispetto al margine profondo. In tale piano, entrambi i margini profondo e periferico vengono esaminati in un unico taglio orizzontale mediante analisi su sezioni congelate con un controllo totale dei margini (teoricamente pari al 100%). La buona qualità delle sezioni congelate può essere ottenuta solo attraverso tecnici di istopatologia abili ed esperti nel campo della preparazione e valutazione istologica intraoperatoria. Il chirurgo che esegue la chirurgia secondo Mohs lavora a stretto contatto col patologo. Dopo la lettura istopatologica delle sezioni congelate, l’esatta localizzazione anatomica di ogni tumore residuo può essere identificata ed il tumore re-escisso, finché i margini di resezione non risultino liberi da malattia. Unico limite alla prosecuzione dell’escissione è legato al tipo di ricostruzione che si renderebbe necessario: se un’asportazione radicale del basalioma implicherebbe un danno estetico di difficile risoluzione, si preferisce aspettare un paio di mesi e riproporre successivamente una chirurgia di completamento. La ricostruzione dei tessuti molli può avvenire nella stessa seduta operatoria, dopo aver completato l’escissione della lesione tumorale. In caso di tumori di grandi dimensioni è necessario un approccio multidisciplinare, che coinvolge chirurghi di diverse specialità (Mohs, plastici, testa-collo, oculo-plastici) ed oncologi radioterapisti. La capacità di eseguire la tecnica chirurgica secondo Mohs  è ben rappresentata da una curva ripida di apprendimento.

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